近日，精密測量院理論與計(jì)算化學(xué)組副研究員段謨杰等科研人員利用計(jì)算模擬方法及增強(qiáng)采樣技術(shù)揭示了磷酸化修飾對固有無序KID結(jié)構(gòu)及其與KIX蛋白結(jié)合過程的調(diào)控機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在自然出版社的《通訊*化學(xué)》（Communications Chemistry）上。

　　磷酸化修飾是生物體內(nèi)最常見的一種翻譯后修飾，在調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞生長和凋亡等過程中起關(guān)鍵作用。大部分的磷酸化位點(diǎn)位于固有無序蛋白或者無序蛋白區(qū)域上。這些蛋白的高度動態(tài)及伸展特性使得它們較容易的被化學(xué)修飾。同時(shí)，諸如磷酸化等翻譯后修飾也能極大的改變和調(diào)控固有無序蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。作為一個(gè)模型體系，激酶誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)域KID在被磷酸化修飾之后，與轉(zhuǎn)錄共激活蛋白CBP上的KIX結(jié)構(gòu)域結(jié)合并調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)。由于固有無序蛋白結(jié)構(gòu)的高度動態(tài)性，因此，針對單個(gè)位點(diǎn)上磷酸化修飾如何能高效的調(diào)控KID與KIX結(jié)合的分子機(jī)制這一重要的問題，目前仍然缺乏合理的解釋。

　　分子動力學(xué)模擬借助于理論計(jì)算手段，能從原子水平上觀測和獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。為了能得到KID結(jié)構(gòu)變化及與KIX結(jié)合過程，研究人員借助增強(qiáng)采樣技術(shù)，得到了KID-KIX結(jié)合過程的自由能變化。結(jié)果表明，磷酸化導(dǎo)致的蛋白質(zhì)上電荷分布及靜電相互作用變化并不是導(dǎo)致結(jié)合能力改變的直接原因。在磷酸化之后，在pKID蛋白上面會形成由疏水殘基組成的疏水團(tuán)簇（HRC），其高度的疏水性會驅(qū)使KID與KIX上的芳香族殘基酪氨酸相互作用，并進(jìn)一步引導(dǎo)pKID完成結(jié)合及折疊過程。本研究揭示了KID與KIX結(jié)合的分子機(jī)制，并為磷酸化修飾調(diào)控蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能提供了新的思路。

　　相關(guān)研究也被選入在自然出版網(wǎng)站上的“behind the paper”頻道發(fā)表post進(jìn)一步闡述。博士研究生劉娜及郭玥為該文共同第一作者，段謨杰為通訊作者。該研究得到自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42004-020-00370-5

　　Behind the paper鏈接：https://chemistrycommunity.nature.com/posts/the-special-binding-model-of-idp-promoted-by-phosphorylation

磷酸化之后的pKID與KIX結(jié)合過程的自由能變化圖

從未結(jié)合的自由態(tài)（F態(tài)）到完全結(jié)合態(tài)（B態(tài)），需要經(jīng)過一系列關(guān)鍵中間態(tài)

中間態(tài)的結(jié)構(gòu)特征表明pKID上形成的特定疏水團(tuán)簇結(jié)構(gòu)（HRC）對于蛋白結(jié)合具有決定作用